背景及概述[1][2]
联乙酮是联合成中间体，联是一种良好的非甾体类抗炎药，是布洛芬的有效代谢物，其于1986年首先在日本上市是临床上用于治疗风湿性疾病的基本对症药物。目前联乙酮通用的合成方法具有原料不易得且毒性大、操作复杂、收率低等缺点。
联乙酮(Ⅰ)是合成联的重要中间体之一，其纯度直接影响联的纯度，其杂质会终带入产品中很难去除，多次反复精制，也很难达到预期效果，因此，制备高纯度联乙酮对联的制备起着极其重要的作用。
应用[3]
联乙酮是一种重要的精细化工中间体,广泛地应用于农药、医药等的化学合成。其见诸文献报道的合成方法很多,如卤代乙酮偶联法,氧化法,a一卤代酮脱卤法,联乙酰化法等,但就原料是否易得、工艺是否简便因而是否易于实现工业化生产来说,则一般采用联乙酰化法。
1.制备联：
将100g联乙酮、176g Na2S2O4、500mL吗啉和14.7g NaS.9H2O加入3L三口瓶中，控制温度为110±2℃，搅拌反应4h，然后冷却至室温，加入400mL 5％的NaOH水溶液和1000mL70％的乙醇溶液，反应3h，冷却至室温，抽滤，将滤液用浓盐酸调pH至2～2.5，过滤得到100g联粗品，将粗品与乙醇水溶液按1∶1进行重结晶，冷却至0℃放置9h，过滤，得到81g联成品，收率为74％，m.p：158～160℃。
2.对吗啉硫代酰甲基联的制备
将联乙酮1650kg(8.4mol)与升华硫438g(13.7mol)及26350ml(30.2mol)吗啉加入反应瓶中,搅拌下加热至回流,反应7h,降温至80℃,再加入10000ml甲醇,继续搅拌0.5小时,过滤,滤瓶用2000ml甲醇洗涤两次,干燥,得2293g类白色固体缩合物,收率95％,熔点137～139℃。
制备[2]
方法一：
(1)将联1542g(10mol)醋酐1021g(10mol)、4-二甲氨基吡啶(15.42g)和二氯甲烷(20000ml)混匀待用。
(2)将三氯化铝2825g(21.2mol)和27000ml二氯甲烷混合，冷却到-10℃～-20℃搅拌均匀，保持-10℃～-20℃搅拌下滴加上述联、醋酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合溶液，滴加时间为60～90分钟，保持此温度反应1～2小时，在-10℃～-20℃下缓慢滴加盐酸溶液，水洗三次，无水镁干燥，减压蒸除二氯甲烷，得类白色固体(2)1.831kg。收率93.3％,熔点121～123℃。
方法二：
向1L三口瓶中加入500mL二氯甲烷，再加入100g联和112g无水AlCl3，然后在氮气保护下，缓慢加入50mL乙酰氯，且在冷井冷却下控制滴加时温度为0～5℃，滴加完毕保持0‑5℃反应3h，将反应物倾入到1500mL冰水混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷500mL*2萃取两次，合并有机层，用干燥剂无水Na2SO4进行干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩至干，得到132g联乙酮，收率为95.5％，m.p：117～119℃。
方法三：
在2000ml反应瓶中加入231(g)联,300(g)三氯化铝,1300ml4#溶剂。在46℃下滴加141(g)乙酰氯,滴完后维持温度反应3小时。然后将反应液倒入2700ml含絮凝剂16%的水液中,加入5(g)活性炭搅拌15分钟后过滤。滤饼用50ml@2的水洗涤两次,洗液同原滤液合并用分液漏斗分去水层,有机层用500ml@2水洗涤两次,取样分析联转化率为100%,然后蒸馏回收4#溶剂,残余料液趁热倒入1400ml甲醇中,冷却结晶。过滤得4)联乙酮278(g),母液蒸馏回收甲醇,残液冷却结晶过滤,滤饼用少量甲醇洗涤得11(g)联乙酮。联乙酮合计得289(g),总收率98.3%。产品熔点:119)120e(mp118-120e),用气相色谱内标法测得4)联乙酮含量99.8%。
主要参考资料
[1] 李桂芝, & LIGui-zhi. (2000). 联乙酮缩氨基硫脲及其铜(Ⅱ)配合物对稻瘟病菌的抑菌活性研究. 曲阜师范大学学报(自然科学版), 26(1), 88-90.
[2] 辜高龙, 宋夏辉, 方卫红, & 王文明. (2006). 4-联乙酮合成工艺研究. 江西化工(3), 79-80.
[3] 郭官安. (2010). 微波辐射法合成联的工艺研究. (Doctoral dissertation, 武汉科技大学).
