背景及概述[1]
1.3.5-三甲氧基是一种白色结晶粉末，不溶于水，是重要的有机合成中间体，主要用于医药制造以及农药的合成等领域，是合成末梢血管障碍的扩张新药丁咯地尔Bulllomedil的重要原料。1.3.5-三甲氧基初由德国 公司开发。安徽师范大学有机化学研究所胡益民等对以六氯代为原料进行醚化、脱氯二步反应制备1.3.5-三甲氧基开展了研究，收率为67.5％。收率偏低，不利于工业化大生产。
制备[1]
方法1：一种1.3.5-三甲氧基的制备方法，包括如下基本步骤：
A)首先向反应釜中加入定量胺和5-20倍胺质量的水，再将1-10倍胺质量的纯度为20-30％的氢溴酸滴加入釜内，用蒸汽加热的方法将反应釜内的温度升高到50-75℃，并保温1-4小时；保温时间到的时候，采用冷却水将反应釜内的温度降低到10-40℃，并滴加用氢溴酸稀释过的溴素，这里采用的溴素质量为上述胺质量的5.2-5.3倍，用于稀释溴素的氢溴酸的质量为溴素质量的1-3倍；滴加溴素完毕后，再将反应釜内的温度升温到45-65℃，保温1-3小时，然后冷却到室温；放出反应釜内的物料，用抽滤罐过滤，分离出其中的氢溴酸循环使用，剩余物料经水洗3-6次，洗去其中易溶于水的杂质，水洗时每次用水量为物料质量的5-10倍。将剩余不溶于水的物料烘干得到2.4.6-三溴胺，烘干温度为100-120℃，烘干时间为5-10小时，测得水分小于0.1％即可停止烘干。
B)首先将定量的组分无水乙醇加入反应釜内，再加入上述烘干后的2.4.6-三溴胺，加入的2.4.6-三溴胺与组分无水乙醇质量比为1∶3-5，开启搅拌，再加入反应釜内2.4.6-三溴胺质量的20-40％的亚硝酸钠；将反应釜内温度升高到50-70℃，保温1-3小时；然后取乙醇和的混合液滴加进反应釜内，所述乙醇和的混合液中无水乙醇和浓的质量均为反应釜内2.4.6-三溴胺质量的70-90％；浓是浓度为98％以上的。上述乙醇和的混合液全部滴加完成以后，控制反应釜内的温度保持在60-80℃，保温回流3-10小时，将反应釜内的温度降到室温，放出反应釜内的物料，用抽滤罐过滤，分离出其中的乙醇循环使用，剩余物料经水洗5-6次，洗去其中易溶于水的杂质，水洗时每次用水量为物料质量的5-10倍，将不溶于水的物料烘干即可得到1.3.5-三溴。
步骤C)，先将纯度为27.5-31％的甲醇纳的甲醇溶液用真空抽入高压锅，开启搅拌。所述甲醇纳的甲醇溶液是将甲醇纳溶解在甲醇中得到的液体。在这个甲醇纳的甲醇溶液中加入上述1.3.5-三溴，甲醇纳的甲醇溶液的质量为1.3.5-三溴质量的8-10倍，搅拌0.5-2小时后，将相当于1.3.5-三溴质量1-5％的氯化亚铜倒入高压锅内，密封锅盖后继续搅拌0.5-2小时；然后对高压锅加热，当高压锅内压强达到0.1-0.3Mpa时，停止加热，此时由于高压锅内的发生放热反应，锅内压力会继续上升。当锅内压强达到0.4-0.6Mpa时开始计时，同时采用加热或者降温的方法使高压锅内的压强保持在0.4-0.9Mpa，保持5-10小时；然后降温使锅内压强降到0.05-0.1Mpa，通过锅内自身压强将料液压到蒸馏釜中；不开搅拌，对蒸馏釜加热，使蒸馏釜内的温度温度保持在60-100℃，蒸5-10小时，将蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；然后关闭甲醇储罐排空阀，对蒸馏釜抽真空，真空度在-0.01–0.08Mpa，温度控制在60-80℃，蒸馏时间约1-4小时，将蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；放出蒸馏釜中的物料，得到粗品1.3.5-三甲氧基。
方法2：1，3，5-三甲氧基的合成方法，包括以下步骤：
1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至135℃，维持30min，滴加由1，3，5-三溴和组成的溶液，控制该溶液的滴加时间为45min，溶液加毕后开始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加时间为10min，三乙胺加毕，升高温度至165℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应11h反应结束。催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过700目筛后，取筛下物于800℃活化，得到的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过500目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1：0.32；活化后的混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1：55；所述葡聚糖凝胶型号为G-25。1，3，5-三溴与甲醇的摩尔比为1：95，1，3，5-三溴与催化剂的重量比为1：0.22，1，3，5-三溴与的用量比为1g：6.5ml，所述1，3，5-三溴与三乙胺的摩尔比为1：1.22。
2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到5倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度98.9％。
主要参考资料
[1] CN200910210382.X一种1.3.5-三甲氧基的制备方法
[2] CN201811405135.0盐酸丁咯地尔中间体1，3，5-三甲氧基的合成方法
