背景及概述[1][2]
2，4-二氟甲醛(简称DFBA)是一种用途广泛的有机合成中间体，可用于医药、农药、染料及含氟功能材料等的合成。目前合成2，4-二氟甲醛的方法主要有：以2，4-二氯甲醛为原料用氟化钾进行氟化制得2，4-二氟甲醛；以2，4-二硝基为原料，经还原、重氮化、氟化制得2，4-二氟，2，4一二氟氯化得2，4-二氟二氯苄，再经水解得2，4-二氟甲醛。
以上合成2，4一二氟甲醛方法的缺点是：以2，4-二氯甲醛为原料用氟化钾进行氟化，得2，4-二氟甲醛，需要较高的反应温度，由于醛基在高温下不稳定，易被氧化，所以产物复杂、易变色，后处理困难，产品质量差而且由于氟交换需要使用特殊的季磷盐、季铵盐或冠迷醚做相转移催化剂，催化剂回收困难，也限制了它的扩大应用；以2，4-二硝基为原料合成2，4-二氟甲醛时，合成工艺路线过长，工艺复杂，而且2，4-二氟在氯化时易得到一氯、二氯、三氯的混合物，通常需要通过控制氯化的深度来控制二氯化物的比例，分离较困难，单程转化率低，收率低，成本高。
应用[3-4]
2，4-二氟甲醛，简称DFBA，是一种用途广泛的有机合成中间体，可用于医药、农药、染料及含氟功能材料等的合成。并且是制备新一代三唑类抗真菌药氟康唑的中间体。其应用举例如下：
1. 制备2，4-二氟苄胺。
2，4-二氟苄胺是一种非常重要的化学中间体，其重要的用途就是制备抗艾滋病药物度鲁特韦(dolutegravir)。度鲁特韦是一种新型的整合酶抑制剂，由葛兰素史克研发，于2013年在美国批准上市。由于其所表现出的高效低毒的优点，近年来的市场销售上涨迅猛，且势头被一致看好。在目前度鲁特韦已知的几条合成路线中，2，4-二氟苄胺都是不能越过的关键性中间体。
因此，研发出一种高效、绿色、低成本的2，4-二氟苄胺制备工艺是非常有意义的。其制备分为以下两个步骤：a).一定压力下间二氟在催化剂的存在下和CO发生羰基化反应，生成2，4-二氟甲醛，或者使间二氟发生甲酰化反应：间二氟在氯仿强碱体系先发生氯代卡宾取代，再随之水解制备产物2，4-二氟甲醛(Reimer-Tiemann反应)。b).步骤a)中的产物2，4-二氟甲醛加入到醇溶剂中，一定压力下在催化剂存在下直接与氨气和氢气发生还原氨化反应，或者与甲酸铵反应，制备2，4-二氟苄胺。
2. 合成芬氟咪唑。
芬氟咪唑是一个重要的咪唑衍生物，具有抗炎，止痛和解热作用。同其他非甾体抗炎药相比，芬氟咪唑具有更好的活性和更低的副作 用，尤其是胃肠道炎症。此外，实验和临床都表明，芬氟咪唑还具有抗血小板聚集作用，能够抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止动脉粥样硬化和心肌梗塞。
其制备方法包括：在催化剂作用下，4-甲氧基甲酸甲酯和4-甲氧基乙酮反应生成1，3-双(4-甲氧基)-1，3二酮，然后与亚硝酸叔丁酯反应生成1，2-双(4-甲氧基)-1，2二酮，再与2，4-二氟甲醛反应生成所述的2-(2，4-二氟基)-4，5-双(4-甲氧基基)-1H-咪唑。
制备 [1-2，4]
方法1：以2，4一二硝基为原料，通过还原、改进的西曼反应氟化、侧链氯化、水解制得2，4-二氟甲醛，总收率达到了23.5％ ，产品纯度大于99％。
步骤1：2，4-二氟的合成
在250ml用固体石蜡膜保护好的三口反应瓶中，加入浓盐酸(40ml)，冷却至0℃ ，搅拌下加入2，4一二氨基(12.2g，0.1mol)，搅拌溶解后，同时加入40％ 的氟硼酸(80ml，0.5mol)，搅匀后，滴加NaNO：(25g，0.36mol)的水(40ml)溶液，控制内温低于0cc，1～2h加完，低温下继续搅拌0.5h，用碘化钾一淀粉试纸检测终点，过量的NaNO：可用氨基磺酸去除。抽滤，滤饼分别用冷氟硼酸(50ml)、乙醇一水溶液(1：1)，v/v)(50ml)、95％ 乙醇溶液(50ml)、(50ml×2)洗涤，抽干后晾干，真空干燥(不加热)。
得白色固体(18.4g，75.5％)。于通风橱中，往50ml圆底烧瓶中，加入上述制得的双氟硼酸重氮盐(24.5g，0.1mol)，连接成蒸馏装置和BF 气体吸收装置，先用小火，后用强火，加热反应瓶，使双氟硼酸重氮盐分解反应，至分解产物全部蒸出。馏出物用二氯甲烷萃取，依次用10％NaOH溶液(10ml×2)和水(20ml×2)洗涤，氯化钙干燥，常压分馏，收集ll0～120℃ 产品，得无色液体(5.5g，42.5％ )，测得其折光率为1.4486；含量98.5％(GC)。
步骤2：二氯一2，4一二氟的合成
250ml三口瓶装有充满玻璃环的空冷管(下层用玻璃棉)、温度计和通氯导管，先加人2，4一二氟(25.6g，0.2mol)和0.5g过氧化甲酰，加热至ll6℃ 出现回流时，在1000瓦碘钨灯照射下缓缓通人氯气，调节热源以保持微微回流，随溶液颜色变深，沸点上升，重量不断增加，3 h后沸点为180～185℃ ，增重15g，此时无回流液体，为反应终点。冷却至10℃ ，通人氮气除去氯化氢后，减压精馏，于130℃/40mmHg蒸出一氯化物，剩下的二氯化物和三氯化物可以不分离，直接水解。
步骤3：2，4-二氟甲醛的合成
在上述二氯化物反应瓶中加入氧化锌l 水100ml，装上机械搅拌和水份分离器，在快速搅拌及加热回流下，利用水份分离器分离出比水重的乳色油状物，水相用二氯甲烷2×20ml萃取，合并有机，用10c~.的碳酸钠溶液洗涤，无水镁干燥。回收二氯甲烷，减压蒸馏收集82～85℃/40mmHg产品，得无色液体24.3g，收率85％ ，折光率为1.4480；含量99.2％(GC)。
方法2：将57 g 1，3-二氟(0.5 mol) 与66.7 gAlCl3(0.5 mol)混合成浆料加入高压釜中，在这一混合物中加入5滴浓HCl，密封好釜盖，向高压釜中通人N2以驱除其中的空气，当加热混合物的温度升到60℃ 时，开始通CO，并用CO吹洗3次，每次吹洗时使系统压力升到1.5 MPa，第三次吹洗过后，在1.5 MPa的压力下通入CO并保持，在这一压力下使反应持续大约20 h。
反应完成后降温，生成的混合物倒入约300 ml冰水中，再加入300 ml环己烷.用分液漏斗将上层的有机层移走并用水洗3次，再用无水镁干燥.水层进行AlCl3回收处理；干燥好的有机相真空蒸馏回收环己烷和未反应的1，3-二氟，继续蒸馏得2，4-二氟甲醛47.5 g，收率66.9%。气相色谱分析2，4-二氟甲醛≥98.81％。
方法3：一种采用特殊结构的管式反应器将2，4-二氟连续氧化制备2，4-二氟甲醛 的方法，按照下述步骤进行：
(1)首先在室温下，将底物2，4-二氟和部分羧酸溶剂以体积比1：1搅拌混合均，将氧化剂和部分羧酸溶剂以体积比1：1混合均匀，然后将金属络合物混合倒入2，4-二氟-羧酸溶液，将钠盐倒入双氧水-羧酸溶液中；通过所需的反应时间，计算得出两种物料的不同流速，分别经计量泵连续打入管式反应器中经预热混合后进入反应区进行反应，反应温度由外部循环换热系统进行控制；
(2)通过调节流速及计重的方法控制反应物料的摩尔比，通过改变管式反应器的管道内径0.5～15mm，体积25～750ml来控制物料混合反应的停留时间60～1800s；在反应完成后，产物从反应器末端流出进入收集罐，产物精馏分离，未反应的2，4-二氟循环反应，产物2，4-二氟甲醛精馏纯化后收集，其中目标产物2，4-二氟甲醛的收率可达20％ ～35％。
主要参考资料
[1] 2，4一二氟甲醛的合成
[2] CN201810790781.7 一种度鲁特韦关键中间体2，4-二氟苄胺的合成新方法
[3] CN201210078519.2 一种合成芬氟咪唑的方法
[4] CN201610971995.5 一种2，4-二氟连续氧化制备2，4-二氟甲醛的方法
