背景及概述[1]
5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-胺二盐酸盐是一种化学中间体，又叫(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-基)-哌啶盐酸盐，CAS号为1380575-45-0，是制备色瑞替尼的中间体。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
制备[1]
由4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基基)吡啶通过两步制得：
向1000L氢化反应釜中加入400.0L的甲醇，50.0kg的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基基)吡啶，釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次，加入5.0kg 10％的湿钯碳(干基1.5kg)，釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次，保持反应压力0.5MPa，温度30℃，反应5小时。过滤反应液，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。滤液加入至1000L氢化反应釜中，加入30.6L浓盐酸，釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次，加入14.5kg 10％湿铂碳(干基 5.0kg)，釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次，保持反应压力1.2MPa，温度30℃，反应16小时。
过滤，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。滤液在50℃以下，减压浓缩至100L。加入 150.0L异丙醇，在50℃以下，减压浓缩至100L。再次加入150.0L异丙醇，在50℃以下，减压浓缩至约100L。加入100L异丙醇，30℃搅拌3小时，降温至0℃，搅拌2小时，过滤，异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥12小时，得到55.0kg类白色固体(二盐酸盐)。收率：93％，纯度99.7％。经检测，产品确证为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)胺盐酸盐。
应用[1]
用于制备色瑞替尼，如下图所示：
步：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的制备
向500L搪瓷反应釜中加入80.6kg的异丙醇、12.4kg5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-胺二盐酸盐和14.7kg 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)基)嘧啶-4-胺，加热至回流，反应24小时。反应液降温至10℃，搅拌3 小时，过滤。将过滤所得湿品加入搪瓷反应釜中，加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水， 回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃，滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至20℃，搅 拌2小时，过滤。
将过滤所得湿品再次加入搪瓷反应釜中，加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水，回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃，滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至 20℃，搅拌2小时，过滤，异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥16小时，得到16.4kg 黄色固体(色瑞替尼二盐酸盐)，收率67％，纯度99.9％。产品经检测确证为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐。m/z(+ESI)＝558.0[M+H]+,279.7[M/2+H]+。
第二步：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼的制备)
向500L搪瓷反应釜中加入16.4kg上一步所得的化合物和167.0kg的纯化水，室温下搅拌至溶清。再加入196.8kg无水乙醇。氮气保护下，反应加热至50℃。将事先配好的 2.3kg氢氧化钠和83.6kg纯化水的水溶液滴加至反应液中。滴完，反应液缓慢降温至20℃， 搅拌2小时。过滤，用事先配好的13.0kg无水乙醇和18.0kg纯化水的混合溶液淋洗湿品。将过滤所得湿品于50～55℃真空干燥16小时，出烘得13.0kg类白色固体成品色瑞替尼。收率 90％，纯度99.8％。
主要参考资料
[1] CN201510897647.3 色瑞替尼及其中间体的制备方法
