背景及概述[1]
4，4’-二(2-溴乙酰基)联是抗丙肝药物达卡他韦合成的关键中间体。达卡他韦(Daclatasvir)，是美国百时美施贵宝研发的一款丙肝新药，2015年7月24日美国FDA批准其用于慢性丙肝的治疗，商品名Daklinza，是NS5A抑制剂，适用于基因1、2、3和4感染的成年人。其化学名称为N，N’-[[1，1’-联]-4，4’-二基双[1H-咪唑-5，2-二基-(2S)-2，1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2，1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C，C’-二甲酯，文献报道4，4’-二(2-溴乙酰基)联的合成，以联和溴乙酰溴为底物，以CS为反应溶剂，在AlCl作用下发生傅克酰基化反应，得到产物4，4’-二(2-溴乙酰基)联。
此合成方法中用到CS，毒性较大，易挥发；反应过程需要将生成的HBr蒸除；后处理需要在中重结晶三次得到产物；且反应收率仅有14％。整个反应过程，试剂毒性大，操作繁琐，纯化工艺复杂，收率极低，无工业化的可能。因此，本领域迫切需要开发一种原料价格低，试剂毒性小且产物收率高的4，4’-二(2-溴乙酰基)联制备方法。
制备[1]
4，4’-二(2-溴乙酰基)联制备方法包括如下步骤：
(1)-10℃～30℃反应温度下，将催化剂和氯代烷烃溶剂加入反应瓶中混合，待体系降温至-10～30℃，向上体系中滴加溴乙酰溴，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含联的氯代烷烃溶液，使溴乙酰溴与联发生傅克酰基化反应，从而得到混合体系。所述氯代烷烃溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、1，2-、氯仿和/或四氯化碳；所述催化剂包括(但并不限于)：三氯化铝、氯化锌和/或氯化铁。
(2)升温至室温并不断搅拌，向混合体系中加入抗溶剂，在20℃～60℃反应温度下继续反应0.5～8小时，得到含4，4’-二(2-溴乙酰基)联的第二混合体系；所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃，醚类、酯类；C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷；醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚；酯类选自：、丁酯、异丙酯；较佳的为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚；更佳的为正庚烷、环己烷。
(3)将含4，4’-二(2-溴乙酰基)联的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4，4’-二(2-溴乙酰基)联粗品；将得到的粗品室温条件分别于水和二氯甲烷溶液中打浆，过滤，烘干，得精品4，4’-二(2-溴乙酰基)联。
主要参考资料
[1] CN201710267562.6 4,4’-二（2-溴乙酰基）联的制备方法
