背景及概述[1][2]
间硝基甲醛可用作染料、表面活性剂、医药等有机合成的中间体，其工业应用广泛，需求量大。目前，工业上合成间硝基甲醛主要有两种方法：硝酸钠法和硝酸法。这两种方法都是甲醛直接硝化，只是硝化试剂不同，前者是硝酸钠后者是硝酸。在浓的存在下进行低温硝化，粗产品用乙醇重结晶，除去邻位副产物，其收率在65 %左右。
应用[2-5]
间硝基甲醛用作染料、表面活性剂、医药有机合成的中间体。在制药工业中用于碘普酸钙、碘番酸、胆影脒钙、硝基苄啶等的生产。其应用举例如下：
1.制备心血管药物尼伐地平，包括以下步骤：
(1)3-氨基巴豆酸异丙酯、4，4-二甲氧基乙酰甲酯与间硝基甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到中间体化合物Ⅰ；
(2)将化合物Ⅰ溶于有机溶剂Ⅱ中，加入2-6当量的酸，搅拌水解反应1-12h，生成中间体化合物Ⅱ；
(3)将中间体化合物Ⅱ与1.1-1.3当量的盐酸羟胺和1.4-1.6当量的碱溶于有机溶剂Ⅲ中，反应2.5-4h，加入水搅拌，过滤，得到中间体化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在碱性环境下脱水得到尼伐地平Ⅳ。
2.制备间氨基乙炔。
制备方法为将丙酮基膦酸二甲酯和对甲基磺酰叠氮在强碱性条件下反应得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；然后将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和间硝基甲醛在碱性催化剂条件下反应得到间硝基乙炔；后将间硝基乙炔经过还原得到间氨基乙炔。
使用市场易得的原料间硝基甲醛，这样就避免了使用价格昂贵的原料间碘代硝基、间溴代硝基或间硝基乙炔，降低了生产成本。操作简单，不需要高压设备，不需要真空精馏，设备要求简单，节约成本，环境污染小，适合工业化生产。
3.制备尼群地平，包括以下步骤：
S1氨化反应：液氨与乙酰甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯；
S2缩合反应：将间硝基甲醛与乙酰在催化剂哌啶和冰的作用下进行缩合反应得到纯的2-(3-硝基亚苄基)-乙酰；
S3关环反应：将β-氨基巴豆酸甲酯与2-(3-硝基亚苄基)-乙酰在催化剂二异丙基乙胺/冰的作用下进行Michael反应，继而发生分子内环合得到尼群地平；
S4精制，以间-硝基甲醛(SM1)、乙酰(SM2)及乙酰甲酯(SM3)为起始原料制备，加热关环，共三步反应得到合格产品尼群地平，不含特殊的反应条件。
制备 [1-2]
方法1：以甲醛为原料，与异丙基胺反应生成中间体甲醛缩亚胺，再用混酸硝化，然后水解，得到目标产物间硝基甲醛：
具体步骤如下：
1）甲醛缩亚胺中间体的制备：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的250 mL四颈磨口圆烧瓶中，加入46.6 g(0.44 mo l)甲醛，开始搅拌，升温，30 ℃时，将26.0 g(0.44 mol)的异丙基胺用滴液漏斗慢慢滴加到甲醛中，1.0 h 左右滴加完，保温搅拌2.0 h 左右，反应完全.用分液漏斗分去下部水层，有机层即甲醛缩亚胺中间体，备用。
2）硝化：在带有搅拌器、温度计、2 支滴液漏斗的250mL 的四口圆底烧瓶中，加入308.0 g(3.08 mol) 浓，开始搅拌，用冰浴将温度降至10 ℃。将甲醛缩亚胺64.7 g(0.44 mol)和发烟硝酸38.8 g(0.53mol)慢慢滴加到浓中，1.5 h 左右同时滴加完毕，在10 ～ 15 ℃温度下保温反应2.0 h ，硝化反应基本完全。
3）水解：在装有搅拌器的2000 mL 单颈磨口烧瓶中加入1 000 g 碎冰，然后将硝化反应完全的溶液倒入碎冰中，搅拌2.5 h，析出淡黄色固体.过滤后用冰水洗涤数次，然后用石油醚洗涤，真空干燥得间硝基甲醛58.7 g，总收率88.4 %，熔点56 ～ 58 ℃，气相色谱检测质量分数为99.1 %.
方法2：以间硝基为原料，以AIBN (偶氮二异丁腈) 为催化剂合成间硝基甲醛。在n (间硝基) ∶n(氯溴酸) ∶n (双氧水)=1 ∶3 ∶3，溴化温度65～75℃，溴化时间8～9 h，氧化水解间在8 h 的优化条件下，产品收率30.4%，:纯度99.2%。
步骤1：间硝基溴苄的制备(溴化反应)
在装有回流冷凝管、温度计、磁力搅拌的250 mL的四口圆底烧瓶中依次加入13.2 mL ( 0.1 mol) 的间硝基、氢溴酸( 0.3 mol，40%，m/m) 、四氯化碳60 mL，升温至40℃，加入适量催化剂偶氮二异丁腈(AIBN)，温度升至55℃时，用滴液漏斗缓慢滴加双氧水( 0.3 mol) ，2～3 h 滴加完毕。其间保持高温度t≤65℃ ( 当温度开始下降时补加双氧水) 。用分液漏斗分去水层，旋转蒸发仪除去四氯化碳，得溴代产物。
步骤2：水解氧化
把溴代物放入四口烧瓶中开动磁力搅拌并油浴加热到100℃，加入预先配置好的30%的碳酸钠溶液，滴加二甲亚砜( DMSO) 15 mL，滴加完毕保温反应8 h。停止反应，冷却析出晶体，抽滤得干燥的粗品。将粗品用溶解，弱酸洗涤至pH=7 左右，再水洗一次，得淡黄色液体，无水镁干燥2 h，减压蒸除溶剂，室温真空干燥得黄色固体，将黄色的间硝基甲醛经水蒸气蒸馏可得到白色的纯品。
主要参考资料
[1] 间硝基甲醛合成新工艺的研究
[2] 间硝基甲醛的合成工艺研究
[3] CN201310243479.7一种心血管药物尼伐地平的制备方法
[4] CN201710140835.0一种间氨基乙炔的合成方法
[5] CN201811330615.5一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺
